Pada tahun 1900, beliau mendapati campuran darah daripada dua manusia melekat bersama dan membentuk ketulan ("agglutinates"). Pada tahun 1908, beliau mendapati ini adalah kesan daripada sentuhan darah dengan serum darah. Hasil dari pemerhatian tersebut, beliau berjaya mengenal pasti tiga kumpulan darah A, B dan O di mana beliau melabelkan mereka sebagai C, kumpulan darah manusia. Landsteiner juga mendapati proses transfusi antara dua kumpulan darah yang sama tidak memusnahkan sel-sel darah, dan sebaliknya sel-sel darah termusnah sekiranya kumpulan darah adalah tidak sama. Berdasarkan penemuan beliau, transfusi darah berjaya yang pertama telah dilakukan oleh Reuben Ottenberg di Mount Sinai Hospital di New York pada tahun 1907.

Pada masa kini, adalah diketahui bahawa seorang yang mempunyai kumpulan darah AB boleh menerima darah yang diderma daripada kumpulan darah yang lain, manakala kumpulan darah O boleh menderma kepada semua kumpulan darah yang lain. Individu yang mempunyai kumpulan darah AB dikenali sebagai penerima darah sejagat manakala individu yang berdarah O dikenali sebagai penderma darah sejagat. Hubungan penderma dan penerima darah adalah disebabkan fakta di mana kumpulan darah O tidak memiliki antigen darah kumpulan A atau B. Oleh itu, sistem imun badan individu O tidak akan menolak dermaan darah tersebut. Dalam pada itu,disebabkan individu berdarah AB tidak membentuk antibodi terhadap antigen kumpulan darah A atau B, mereka boleh menerima darah daripada individu yang mempunyai kumpulan darah tersebut selain dari kumpulan darah O.

Transfusi darah pada hari ini hanya tertumpu kepada transmisi sel darah merah tanpa serum darah. Ini merupakan prosedur penting di dalam bidang pembedahan. Pada tahun 1930, Landsteiner telah dikurniakan Anugerah Nobel di dalam bidang perubatan atas pencapaian-pencapaian beliau. Sebagai perintis kerjanya, beliau dikenali sebagai "Bapa Perubatan Tranfusi".